Dal 1473 era divenuta sede del principale organo giudiziario dei Paesi Bassi, il Gran consiglio istituito da Carlo il Temerario. Fino al 1530 fu di fatto la capitale del ducato di Borgogna.
Tra i protagonisti di questo periodo è certamente Margherita d’Austria, figlia di Massimiliano d’Asburgo e Maria di Borgogna. Ripudiata a undici anni dal delfino di Francia (a cui era stata promessa), a quindici - nel 1495 - viene sposata per procura a un principe spagnolo di due anni più grande di lei, Giovanni di Trastámara. A diciassette lo raggiunge via mare; la rotta viene tracciata nientemeno che da Cristoforo Colombo per evitare sorprese da parte dell’ostile re di Francia, ma la principessa arriva a destinazione per miracolo, dopo aver rischiato di morire per una terribile tempesta. I due ragazzi si innamorano follemente, ma sei mesi dopo Giovanni muore. Margherita è incinta, ma il bimbo non sopravviverà. Ed è solo l’inizio avventuroso di una storia lunga e complicata. Bella, colta e decisa, Margherita sposerà Filiberto di Savoia, finirà nel 1507 per essere governatrice dei Paesi Bassi, per ventitré anni, e avrà la sua corte proprio a Mechelen. È in quella corte che si prende cura del nipote, il futuro Carlo V, ed è lì che dà un impulso importante agli sviluppi della polifonia fiamminga, sua grande passione.
Centro ideale della Mechelen borgognona, a pochi passi dal palazzo di Margherita, è la Hof van Busleyden, il palazzo che si fece costruire Jeroen van Busleyden (1470 circa - 1517), umanista, mecenate, diplomatico e uomo di chiesa, amico dei citati Erasmo e More. Quel grande edificio oggi, dopo un decennio di restauri e ristrutturazioni, ospita un museo di nuovissima concezione, che unisce il rigore scientifico nella cura e selezione dei pezzi esposti (tutti originali di elevata qualità) al divertimento di raccontarne la storia per spiegare la cultura della società borgognona- fiamminga dei secoli XV-XVI con strumenti multimediali.